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Denavir 4 CONTROINDICAZIONI Denavir è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità al prodotto o uno qualsiasi dei suoi componenti. 5 AVVERTENZE E PRECAUZIONI 5.1 Generale Denavir deve essere utilizzato solo su herpes labiale sulle labbra e del viso. Poiché non sono disponibili dati, l'applicazione di membrane mucose umane non è raccomandato. Particolare attenzione deve essere presa per evitare l'applicazione dentro o vicino agli occhi in quanto può causare irritazione. Le lesioni che non migliorano o che peggiorano in terapia dovrebbero essere valutati per l'infezione batterica secondaria. L'effetto di Denavir non è stata stabilita nei pazienti immunocompromessi. REAZIONI AVVERSE 6.1 Studi clinici Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica. In due in doppio cieco, controllati con placebo, 1516 pazienti sono stati trattati con Denavir (crema penciclovir) e il 1541 con il placebo. Uno o più reazioni avverse locali sono stati riportati dal 3% dei pazienti trattati con Denavir e il 4% dei pazienti trattati con placebo. I tassi di reazioni avverse locali riportate sono riportati in Tabella 1. Tabella 1 & ndash; Reazioni avverse locale ha riportato in studi di fase III Applicazioni reazione sito ipoestesia / locale anestesia Gusto perversione Rash (eritematoso) Due studi, iscrivendosi 108 soggetti sani, sono stati condotti per valutare la tolleranza cutanea del 5% crema penciclovir (una concentrazione di 5 volte superiore alla formulazione commerciale) rispetto al veicolo utilizzando la metodologia patch test occluso ripetuto. La crema penciclovir 5% indotto eritema in circa la metà dei soggetti esposti, un profilo irritazione simile al controllo del veicolo in termini di gravità e la proporzione di soggetti con risposta. Non è stata osservata evidenza di sensibilizzazione. 6.2 Post-Marketing Experience Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Denavir. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. I seguenti eventi sono stati identificati da un uso post-marketing a livello mondiale di Denavir nel trattamento di herpes labiale ricorrente (herpes labiale) negli adulti. Questi eventi sono stati scelti per l'inclusione a causa di una combinazione di loro gravità, la frequenza di segnalazione, o potenziale nesso causale a Denavir. Generale. Mal di testa, orale / edema faringeo, parosmia. Pelle. condizione aggravata, diminuzione della risposta terapeutica, edema locale, dolore, parestesie, prurito, decolorazione della pelle, e orticaria. 7 Interazioni farmacologiche Nessuno studio di interazione farmacologica sono stati eseguiti con Denavir. Grazie al minimo assorbimento sistemico di Denavir, interazioni farmacologiche sistemiche sono improbabili. 8 UTILIZZO IN popolazioni specifiche 8.1 Gravidanza Categoria B ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. I dati sugli animali Nessun effetto avversi sul decorso e sull'esito della gravidanza o sullo sviluppo fetale sono stati osservati nei ratti e conigli in seguito alla somministrazione endovenosa di penciclovir a dosi di 80 e 60 mg / kg / die, rispettivamente (stimato dosi equivalente umano di 13 e 18 mg / kg / die per il ratto e coniglio rispettivamente, basato sulla conversione superficie corporea; dosi superficie corporea essendo 260 e 355X dose massima raccomandata dopo applicazione topica della crema penciclovir). Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, penciclovir deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario. 8.3 Infermieristica madri Non ci sono informazioni sul fatto penciclovir sia escreto nel latte umano dopo somministrazione topica. Tuttavia, dopo somministrazione orale di famciclovir (il profarmaco orale di penciclovir) a ratti in allattamento, penciclovir è stata escreta nel latte materno a concentrazioni superiori a quelli osservati nel plasma. Pertanto, si deve decidere se interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. Non ci sono dati sulla sicurezza di penciclovir nei neonati. 8.4 pediatrico Usa Un open-label, studio non controllato con crema penciclovir 1% è stato condotto in 102 pazienti, età 12-17 anni, con ricorrenti herpes labiale. La frequenza di eventi avversi è stata generalmente simile alla frequenza precedentemente riportati per i pazienti adulti. La sicurezza e l'efficacia in pazienti pediatrici con meno di 12 anni di età non sono state stabilite. 8.5 Geriatric Usa In 74 pazienti & ge; 65 anni di età, il profilo eventi avversi era paragonabile a quella osservata nei pazienti più giovani. 10 SOVRADOSAGGIO Dal momento che penciclovir è scarsamente assorbito dopo somministrazione orale, le reazioni avverse legate alla penciclovir ingestione è improbabile. Non ci sono informazioni sul sovradosaggio. 11 DESCRIZIONE Denavir (penciclovir) crema 1% contiene penciclovir, un agente antivirale attivo contro i virus herpes. Denavir è disponibile per somministrazione topica come crema bianca 1%. Ogni grammo di Denavir contiene 10 mg di penciclovir ei seguenti ingredienti inattivi: alcool cetostearil, olio minerale, poliossetilene 20 cetosteariletere, glicole propilenico, acqua depurata e petrolato bianco. Chimicamente, penciclovir è noto come 9- [4-idrossi-3- (idrossimetil) butil] guanina. La sua formula molecolare è C 10 H 15 N 5 O 3; il suo peso molecolare è 253,26. È un derivato sintetico guanina aciclici e ha la seguente struttura: Figura 1: Formula strutturale di Penciclovir Penciclovir è un bianco a giallo chiaro solido. A 20 & deg; C ha una solubilità di 0,2 mg / ml in metanolo, 1,3 mg / mL in glicole propilenico, e 1,7 mg / ml in acqua. In tampone acquoso (pH 2) la solubilità è 10,0 mg / mL. Penciclovir non è igroscopico. Il suo coefficiente di ripartizione n-ottanolo / acqua a pH 7.5 è 0,024 (logP = -1,62). 12 FARMACOLOGIA CLINICA 12.1 Meccanismo d'azione Penciclovir è un agente antivirale attivo contro i virus herpes [vedere Microbiologia (12.4)]. 12.3 Farmacocinetica Le concentrazioni penciclovir misurabili non sono stati rilevati nel plasma o nelle urine di volontari maschi sani (n = 12) dopo l'applicazione singola o la ripetizione della crema 1% alla dose di 180 mg al giorno penciclovir (circa 67 volte la dose prevista in clinica). I pazienti pediatrici: L'assorbimento sistemico di penciclovir dopo somministrazione topica non è stato valutato in pazienti & lt; 18 anni di età. 12.4 Microbiologia Meccanismo di azione. Il penciclovir composto antivirale ha attività inibitoria contro i tipi di virus herpes simplex 1 (HSV-1) e 2 (HSV-2). Nelle cellule infettate con HSV-1 oppure HSV-2, la timidina chinasi virale fosforila penciclovir ad una forma monofosfato che, a sua volta, viene trasformato dal chinasi cellulari nella forma attiva penciclovir trifosfato. Studi biochimici dimostrano che penciclovir trifosfato inibisce HSV della polimerasi in modo competitivo con deossiguanosina trifosfato. Di conseguenza, herpes sintesi del DNA virale e, di conseguenza, la replica sono selettivamente inibita. Penciclovir trifosfato ha un'emivita intracellulare di vita di 10 ore di HSV-1 e 20 ore di HSV-2 cellule infettate in coltura. Tuttavia, il significato clinico del emivita intracellulare è sconosciuto. Attività antivirale: In studi su colture cellulari, penciclovir ha attività antivirale contro i seguenti virus herpes: HSV-1 e HSV-2. L'attività antivirale di penciclovir contro i ceppi wild-type coltivati in fibroblasti umani prepuzio è stata valutata con un saggio di riduzione della placca e colorazione con cristal violetto tre giorni postinfection per HSV. La mediana valori di EC 50 di penciclovir contro di laboratorio e isolati clinici di HSV-1 e HSV-2 sono stati 2 & micro; M (range 1,2-2,4 & micro; M, n = 7) e 2.6 & micro; M (range 1,6-11 & micro; M, n = 6), rispettivamente. Resistenza. mutanti penciclovir-resistenti di HSV possono derivare da mutazioni in chinasi virale timidina (TK) ei geni del DNA polimerasi. Le mutazioni nel gene TK virale può portare alla completa perdita di attività TK (TK negativo), ridotti livelli di attività TK (TK parziale), o alterazione nella capacità di TK virale per fosforilare il farmaco senza una perdita equivalente nella capacità di fosforilare timidina (TK alterata). La mediana CE 50 valori osservati in un test di riduzione della placca con penciclovir resistente HSV-1 e HSV-2 erano 69 & micro; M (range 14-115 & micro; M, n = 6) e 46 & micro; M (range da 4 a & gt; 395 & micro; M, n = 9), rispettivamente. La possibilità di resistenza virale al penciclovir dovrebbe essere considerata nei pazienti che non rispondono o sperimentare spargimento virale ricorrente durante la terapia. Cross-resistenza. La resistenza crociata è stata osservata tra gli inibitori della polimerasi del DNA di HSV. I mutanti resistenti aciclovir più comunemente riscontrate che sono carenti di virale della timidina chinasi (TK negativo) sono anche resistenti a penciclovir. 13 TOSSICOLOGIA non clinici 13.1 Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Negli studi clinici, l'esposizione sistemica farmaco dopo somministrazione topica di crema penciclovir era trascurabile, come il contenuto penciclovir di tutti i campioni di plasma e delle urine è stato al di sotto del limite di rilevazione del test (0,1 mcg / ml e 10 mcg / ml, rispettivamente). Tuttavia, ai fini di confronti di dose inter-specie presentati nelle sezioni seguenti, è stato usato un presupposto di assorbimento 100% del penciclovir dal prodotto per uso topico. Basato sull'utilizzo della massima dose raccomandata topica di penciclovir di 0,05 mg / kg / die e un'assunzione di 100 assorbimento%, il plasma massimo teorico AUC 0-24 ore per penciclovir è di circa 0.129 mcg. hr/mL. Carcinogenesi: studi di carcinogenesi a due anni sono state condotte con famciclovir (il profarmaco orale di penciclovir) in ratti e topi. Un aumento dell'incidenza di adenocarcinoma mammario (un tumore comune nei ratti femmine del ceppo utilizzato) è stata osservata in ratti femmina trattati con 600 mg / kg / die (circa 395x la massima esposizione umana teorica in penciclovir dopo l'applicazione del prodotto topico, basata su area sotto la curva della concentrazione plasmatica confronti [24 hr. AUC]). Non ci sono aumenti di incidenza del tumore sono stati osservati tra ratti maschi trattati con dosi fino a 240 mg / kg / die (circa 190x la massima AUC umana teorico per penciclovir), o nei topi maschi e femmine a dosi fino a 600 mg / kg / die ( circa 100X il massimo teorico AUC umana per penciclovir). Mutagenesi: Quando la prova in vitro. penciclovir non ha causato un aumento della mutazione genica nel test di Ames utilizzando più ceppi di S. typhimurium o E. coli (fino a 20.000 mcg / piastra), né ha causato un aumento del programma di riparazione del DNA in cellule HeLa S3 di mammifero ( fino a 5,000 mcg / ml). Tuttavia, un aumento della risposta clastogenici è stato visto con penciclovir nel test delle cellule di linfoma di topo L5178Y (a dosi & ge; 1000 mcg / ml) e, in linfociti umani incubati in vitro a dosi & ge; 250 mcg / mL. Quando la prova in vivo. penciclovir provocato un aumento dei micronuclei in midollo osseo di topo dopo la somministrazione endovenosa di dosi & ge; 500 mg / kg (& ge; 810X la dose massima umana, basata sul corpo conversione superficie). Alterazione della fertilità: tossicità testicolare è stata osservata in diverse specie animali (ratti e cani) in seguito a somministrazione endovenosa ripetuta di penciclovir (160 mg / kg / die e 100 mg / kg / die, rispettivamente di circa 1155 e 3255x il massimo teorico AUC umana) . modifiche ai testicoli visto in entrambe le specie incluso l'atrofia dei tubuli seminiferi e riduzioni della conta degli spermatozoi dell'epididimo e / o una maggiore incidenza di spermatozoi con morfologia anormale o ridotta motilità. effetti avversi sono stati testicolari correlate a una dose crescente o durata dell'esposizione al penciclovir. Nessun testicolare negativo o effetti sulla riproduzione (fertilità e la funzione riproduttiva) sono stati osservati nei ratti dopo 10 a 13 settimane il dosaggio a 80 mg / kg / die, o gli effetti testicolari nei cani dopo 13 settimane di trattamento con 30 mg / kg / die (575 e 845x il massimo teorico AUC umana, rispettivamente). penciclovir somministrato per via endovenosa non ha avuto effetti sulla fertilità o sulle prestazioni riproduttive nei ratti femmine a dosi fino a 80 mg / kg / die (260x la dose massima nell'uomo [BSA]). Non c'è stata evidenza di effetti clinicamente significativi sulla conta degli spermatozoi, la motilità e la morfologia in 2 studi clinici controllati con placebo su Famvir & reg; (Famciclovir [il profarmaco orale di penciclovir], bid 250 mg; n = 66) negli uomini immunocompetenti con herpes genitale ricorrente, quando il dosaggio e il follow-up sono stati mantenuti per 18 e 8 settimane, rispettivamente (circa 2 e 1 cicli spermatogenesi nel umano). 14 STUDI CLINICI Denavir è stato studiato in due in doppio cieco, placebo (veicolo) controllata al prove per il trattamento di herpes labiale ricorrenti in cui gli adulti altrimenti sani sono stati randomizzati a Denavir o placebo. La terapia doveva essere avviata da parte dei soggetti entro 1 ora di segni o sintomi notando e ha continuato per 4 giorni, con l'applicazione del farmaco in studio ogni 2 ore durante la veglia. In entrambi gli studi, la durata media delle lesioni è stata di circa uno-mezza giornata più breve nei soggetti trattati con Denavir (N = 1.516) rispetto ai soggetti trattati con placebo (N = 1.541) (circa 4,5 giorni contro i 5 giorni, rispettivamente) . La durata media del dolore lesione è anche di circa mezza giornata breve nel gruppo Denavir rispetto al gruppo placebo. 16 COME FORNITO / STOCCAGGIO E TRATTAMENTO Denavir è fornito in un tubo di 1,5 grammi e 5 grammi contenente 10 mg di penciclovir per grammo. NDC 50816-624-01 NDC 40076-624-05 Conservare a 20 & ordm; C a 25 & ordm; C (68 & ordm; F a 77 & ordm; F); escursioni permesso di 15 & ordm; C a 30 & ordm; C (59 & ordm; F a 86 & ordm; F) [vedi USP Controlled temperatura ambiente]. 17 Informazioni per il paziente COUNSELING 17.1 Generale Denavir è una crema topica prescrizione per il trattamento di herpes labiale (herpes labiale ricorrente) che si verificano sul viso e labbra. Non è una cura per l'herpes labiale e non tutti i pazienti rispondono ad esso. Non usare in caso di allergia a Denavir (penciclovir) o uno qualsiasi degli eccipienti di Denavir. Prima di utilizzare Denavir, informi il medico se è incinta, sta pianificando una gravidanza o l'allattamento al seno. 17.2 Istruzioni per l'uso Lavati le mani. Il tuo viso deve essere pulita e asciutta. Applicare uno strato di Denavir per coprire solo l'area mal di freddo o l'area di formicolio (o altri sintomi) prima che appaia il mal di freddo. Strofinare la crema fino a scomparire. Applicare la crema ogni 2 ore durante la veglia ore per 4 giorni. Il trattamento deve essere iniziato al più presto segno di un mal di freddo (cioè formicolio, arrossamento, prurito, o urto). Lavarsi le mani con acqua e sapone dopo aver usato Denavir. Conservare Denavir a temperatura ambiente tra i 68 e deg; F a 77 & deg; F (20 & ordm; C a 25 & ordm; C). Tenere fuori dalla portata dei bambini. 17.3 possibili effetti collaterali Denavir è stato ben tollerato in studi clinici in pazienti con herpes labiale. effetti collaterali cutanei legati comuni che si è verificato quando è stato applicato Denavir sono reazioni al sito di applicazione, anestesia locale, e rash cutaneo. è stato anche riferito alterazione del gusto. Prodotto per Prestium Pharma. Inc. Newtown, PA 18940 da Novartis Pharma GmbH, Wehr, Germania Dena v ir & reg; è concesso in licenza a Prestium Pharma, Inc. da Denco Asset, LLC. &copia; 201 3 Prestium Pharma, Inc. NDC 40076-624-05 Denavir & reg; (Crema penciclovir) 1% 5 g (peso netto). Per topico Use Only
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